伊米諾康宣布，其全球首創(chuàng)的駝源納米抗體發(fā)現(xiàn)平臺ImmuAlpaca® 小鼠構(gòu)建工作取得重要進展：已在小鼠基因組內(nèi)完成駝源免疫球蛋白IGH-VDJ基因?qū)κ笤碔GH-VDJ基因的原位替換。

羊駝小鼠的替換說明
羊駝小鼠的替換說明

1993年，天然輕鏈缺失的單重鏈抗體（heavy-chain-only antibody, HCAbs）首次被發(fā)現(xiàn)。與傳統(tǒng)抗體的重鏈可變區(qū)相比，納米抗體即駝科動物的單重鏈抗體重鏈可變區(qū)（variable domain of heavy chain of HCAbs /VHH）的FR2區(qū)的4個脂肪族氨基酸殘基被親水氨基酸取代，使其在缺乏輕鏈的狀態(tài)下，具有更高的穩(wěn)定性。納米抗體是自然界中最小的抗原結(jié)合片段，其分子量僅為15kDa，這賦予它極大的靈活性，可方便地用作多價和多特異性抗體組件，構(gòu)建復雜結(jié)構(gòu)的分子。在過去20多年里，通過廣泛的研究和探索，納米抗體已經(jīng)在多種疾病治療中展示出顯著的臨床價值。

商品名(INN)

疾病

靶點

研發(fā)公司

批準狀態(tài)

Cablivi® 
(caplacizumab-
yhdp)

Acquired thrombotic
thrombocytopenic
purpura

Von
Willebrand
factor

Ablynx NV

Approved
(USA,
EU)

Carvykti®
(Ciltacabtagene
autoleucel)

Refractory/relapsed
multiple myeloma

B-cell
maturation
antigen

傳奇生物/Janssen
Biotech, Inc.

Approved
(USA,
EU)

Nanozora® 
(Ozoralizumab)

Rheumatoid arthritis

Tumor
necrosis
factor-alpha

Ablynx NV/Taisho
Pharmaceutical
Holdings /億騰醫(yī)藥

Approved
(Japan)

恩維達® 
(恩沃利單抗)

不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)
星高度不穩(wěn)定（MSI-
H）或錯配修復基因缺
陷型（dMMR）的成人
晚期實體瘤

Programmed
death-ligand 1

康寧杰瑞制藥/思路迪醫(yī)
藥/先聲藥業(yè)

批準上市
（中國）

目前，納米抗體的獲取主要有三種途徑：駝科動物免疫庫，駝科動物天然庫以及全合成庫。其中，駝科動物免疫庫是最廣泛的篩選來源。然而，由于駝科動物體型較大且繁殖率低，導致免疫所需抗原用量較高，難以實施分組多樣化的免疫策略，進而限制了抗體發(fā)現(xiàn)的效率和成功率。此外，作為非標準實驗模型，駝科動物缺少標準化的飼養(yǎng)和實驗設施，進一步影響了其在抗體發(fā)現(xiàn)項目中的可靠性。

伊米諾康通過專利技術(shù)MASIRT®打造創(chuàng)新駝源納米抗體發(fā)現(xiàn)平臺——駝源化小鼠ImmuAlpaca® 小鼠。這項技術(shù)將使得納米抗體的發(fā)現(xiàn)進入標準模式動物操作的新階段。基于MASIRT®技術(shù)在小鼠基因組中完成駝源免疫球蛋白IGH-VDJ基因?qū)κ笤碔GH-VDJ基因的原位替換。通過免疫ImmuAlpaca®小鼠可生成高多樣性的納米抗體庫。利用ImmuAlpaca® 小鼠進行抗體發(fā)現(xiàn)，可以采用小鼠模型通用的多樣化免疫方案和抗體篩選方案，大大提高納米抗體分子發(fā)現(xiàn)的效率。

 

ImmuAlpaca® 小鼠

駝科動物

減少抗原使用量

ug/每只動物

mg/每只動物

多樣化免疫策略

多組小鼠分別采用不同的抗原形
式和免疫計劃

一只駝科動物僅通過一種策
略進行免疫

多樣化篩選策略

雜交瘤篩選，單B細胞篩選，噬
菌體、酵母建庫篩選

噬菌體、酵母建庫篩選

除ImmuAlpaca® 小鼠外，伊米諾康已完成ImmuMab Heavy®全人源單重鏈抗體小鼠的構(gòu)建，并正在進行ImmuHeavy® 單重鏈抗體兔的平臺搭建。這三種模型的應用將極大地豐富納米抗體發(fā)現(xiàn)的種屬來源和序列空間，利用不同物種的抗體序列和結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，探索更多的靶點表位和治療機制。

 

ImmuAlpaca® 小鼠

ImmuMab Heavy®小鼠

ImmuHeavy®兔

分子來源

駝源

人源

兔源

分子特征優(yōu)勢

良好的親水性、親和
力強、穩(wěn)定性高

無需人源化改造

高親和力；
高多樣性

伊米諾康將通過持續(xù)創(chuàng)新多物種抗體發(fā)現(xiàn)平臺，為創(chuàng)新療法開發(fā)提供源頭動力，提升藥物開發(fā)成功的可能性。

期待全球研發(fā)伙伴與我們合作研究或技術(shù)引進我們的創(chuàng)新抗體發(fā)現(xiàn)平臺，共同為全球患者帶來更安全更有效的治療產(chǎn)品。