近日，勃林格殷格翰和Sosei集團(tuán)（"Sosei Heptares"；TSE：4565）宣布雙方已經(jīng)達(dá)成一項(xiàng)全球合作和獨(dú)家選擇權(quán)許可協(xié)議。雙方合作的核心是開發(fā)和商業(yè)化Sosei Heptares的同類首創(chuàng)GPR52激動(dòng)劑，GPR52激動(dòng)劑是一種新型G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）靶點(diǎn)，旨在同時(shí)解決精神分裂癥的陽性、陰性和認(rèn)知癥狀來改善患者的預(yù)后。[1],[2],[3]

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的疾病，全球大約每100人中就有1人受到影響[4]。它的特征是三類癥狀群[5],[6]： 

  • 陽性癥狀——如精神病、妄想和幻覺
  • 陰性癥狀——如社交封閉和冷漠
  • 認(rèn)知癥狀——如注意力、計(jì)劃和記憶缺陷

這些癥狀對(duì)人們?nèi)粘Ｉ畹哪芰Ξa(chǎn)生了重大影響，而且對(duì)照顧者和整個(gè)社會(huì)產(chǎn)生巨大的負(fù)擔(dān)，尤其是因?yàn)樵摷膊〉陌l(fā)病年齡通常在20多歲[7]。雖然陽性癥狀可以用抗精神病藥物穩(wěn)定，但是其中一些藥物可能有副作用，目前還沒有獲批的藥物可用于陰性或認(rèn)知癥狀。

針對(duì)GPR52開發(fā)的新型精神分裂癥治療方法有潛力解決精神分裂癥的這三個(gè)方面[1],[2]，提供一種全新的精準(zhǔn)治療方法。這基于該受體位于大腦的兩個(gè)區(qū)域，這兩個(gè)區(qū)域分別驅(qū)動(dòng)陽性（紋狀體）和陰性及認(rèn)知癥狀（前額葉皮層）。GPR52激動(dòng)作用可以平靜紋狀體同時(shí)增強(qiáng)額葉皮層功能，從而實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的精準(zhǔn)治療[8]。

勃林格殷格翰全球中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)研究負(fù)責(zé)人Hugh Marston表示："我們非常高興能與Sosei Heptares公司就這一新型療法建立合作，以解決精神分裂癥患者巨大未滿足的需求。此項(xiàng)合作與我們其他的開發(fā)計(jì)劃高度互補(bǔ)，旨在為精神健康疾病帶來新的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法，我們希望通過這一療法改變精神分裂癥患者的生活。"

Heptares Therapeutics總裁、Sosei Heptares英國研發(fā)負(fù)責(zé)人Matt Barnes表示："此次合作突顯了GPR52在臨床前研究中作為一種新型的、同類首創(chuàng)靶點(diǎn)在治療精神分裂癥和相關(guān)神經(jīng)疾病療法上所展現(xiàn)的巨大潛力。我們很高興能與勃林格殷格翰合作，并利用其在神經(jīng)疾病研究和創(chuàng)新方面的領(lǐng)先專長。我們將共同專注于加速這個(gè)高度創(chuàng)新項(xiàng)目的開發(fā)，該項(xiàng)目目前正在進(jìn)行I期臨床研究，主要面向有需要的患者。"

關(guān)于合作協(xié)議

根據(jù)協(xié)議，Sosei Heptares 將從勃林格殷格翰獲得 2500 萬歐元的預(yù)付款，并有資格獲得 6000 萬歐元的選擇權(quán)行使付款，以及進(jìn)一步開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款，總計(jì)高達(dá) 6.7 億歐元，以及臨床階段資產(chǎn)在勃林格殷格翰未來產(chǎn)品銷售中的分級(jí)銷售分成。

根據(jù)協(xié)議條款，勃林格殷格翰擁有獨(dú)家選擇權(quán)，在完成 Sosei Heptares 公司針對(duì)HTL0048149（一種同類首創(chuàng) GPR52 激動(dòng)劑）正在進(jìn)行的 1 期試驗(yàn)、隨后的 1b 期試驗(yàn)以及進(jìn)一步 2 期試驗(yàn)申請(qǐng)后，有權(quán)獲取 Sosei Heptares 的 GPR52 激動(dòng)劑的獨(dú)家許可。Sosei Heptares 將保留對(duì)這些試驗(yàn)的控制權(quán)，并贊助這些試驗(yàn)，直到預(yù)計(jì)于 2025 年行使選擇權(quán)為止。獲得許可的產(chǎn)品組合將包括 HTL0048149 以及 Sosei Heptares 利用其 StaR® 技術(shù)和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì) (SBDD) 平臺(tái)設(shè)計(jì)的多個(gè)差異化備用化合物。

關(guān)于GPR52 and HTL0048149

GPR52是一種在大腦中高度表達(dá)的孤兒G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），尤其在紋狀體和前額皮質(zhì)中，它是一種潛在的新興治療靶點(diǎn)，用于治療一系列神經(jīng)和神經(jīng)精神疾病[9]。

Sosei Heptares已經(jīng)開發(fā)了一系列選擇性GPR52激動(dòng)劑和調(diào)節(jié)劑，利用其StaR®技術(shù)SBDD平臺(tái)的專有洞察，其中最先進(jìn)的（HTL0048149）已在2023年進(jìn)入了首次人體臨床試驗(yàn)[10]。

HTL149被設(shè)計(jì)為一種每日一次的口服藥物，選擇性地靶向GPR52，具有抗精神病和促進(jìn)認(rèn)知的特性。獨(dú)特的是，HTL149旨在治療與精神分裂癥相關(guān)的陽性癥狀（例如精神病，妄想，幻覺），陰性癥狀（例如社交退縮和冷漠）和認(rèn)知障礙（例如注意力、計(jì)劃和記憶缺陷），并盡量減少與一些現(xiàn)有抗精神病藥物相關(guān)的不良反應(yīng)[9],[11],[12],[13]。

通過這種新的作用機(jī)制，HTL149旨在解決大量不對(duì)現(xiàn)有治療方法產(chǎn)生反應(yīng)或無法忍受抗精神病藥物副作用的精神分裂癥患者，這些因素都可能導(dǎo)致精神病患者的治療依從性不足。此外，當(dāng)前的抗精神病藥物無法有效治療疾病的陰性或認(rèn)知癥狀。

HTL149正在進(jìn)行一項(xiàng)1a/b期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，單次和多次遞增劑量研究，以評(píng)估其在18-55歲的健康志愿者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。該試驗(yàn)正在英國進(jìn)行，預(yù)計(jì)將在2025年獲得初步數(shù)據(jù)[9],[14]。

關(guān)于勃林格殷格翰

勃林格殷格翰致力于研究突破性療法，旨在變革生命，守護(hù)世世代代的健康。作為一家研發(fā)驅(qū)動(dòng)的全球領(lǐng)先生物制藥企業(yè)，公司在醫(yī)療需求高度未得到滿足的領(lǐng)域通過創(chuàng)新展現(xiàn)價(jià)值。勃林格殷格翰自1885年成立以來一直是一家獨(dú)立的家族企業(yè)，始終著眼長遠(yuǎn)與可持續(xù)發(fā)展。在人用藥品、動(dòng)物保健兩大業(yè)務(wù)領(lǐng)域，全球有超過5.3萬名員工服務(wù)逾130個(gè)地區(qū)。更多詳情，請(qǐng)?jiān)L問：www.boehringer-ingelheim.com

勃林格殷格翰擁有創(chuàng)新的精神健康產(chǎn)品管線，專注于研發(fā)具有高度未滿足患者需求的精準(zhǔn)精神病治療方式。關(guān)鍵性試驗(yàn)包含研發(fā)甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白類型-1（GlyT1）抑制劑iclepertin，用于治療與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙（CIAS）（NCT04846868，NCT04846881），以及一個(gè)處方數(shù)字治療法（PDT）CT-155，用于治療精神分裂癥的陰性癥狀（NCT05838625）[15]。

關(guān)于Sosei Heptares

Sosei Heptares是一家全面整合的生物制藥公司，基于其世界級(jí)的科學(xué)研究，為全球患者帶來改變生命的藥物。我們的愿景是成為一家在日本的全球生物制藥公司。我們?nèi)驑I(yè)務(wù)結(jié)合了我們?cè)谟澜珙I(lǐng)先的GPCR靶向StaR®技術(shù)，該技術(shù)基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)和早期開發(fā)能力，以及在日本極具經(jīng)驗(yàn)的臨床開發(fā)和商業(yè)運(yùn)營能力。我們利用這些能力來開發(fā)和推進(jìn)廣泛而深入的新藥管線，管線涵蓋多個(gè)治療領(lǐng)域，包括神經(jīng)、免疫、胃腸病和炎癥性疾病領(lǐng)域。我們希望雙管齊下，通過內(nèi)部研發(fā)和與全球生物制藥公司和新興技術(shù)公司合作，為日本和全球的患者開發(fā)這些療法。

Sosei Heptares在日本東京和大阪、英國倫敦和劍橋、瑞士巴塞爾和韓國首爾等關(guān)鍵城市均有業(yè)務(wù)運(yùn)營活動(dòng)。

"Sosei Heptares"是Sosei集團(tuán)公司的企業(yè)品牌和商標(biāo)，該公司在東京證券交易所上市（股票代碼：4565）。Sosei、Heptares、企業(yè)標(biāo)識(shí)和StaR®均為Sosei集團(tuán)公司的商標(biāo)。

如需了解更多信息請(qǐng)?jiān)L問： https://soseiheptares.com/

LinkedIn: @soseiheptaresco | X: @soseiheptaresco | YouTube: @soseiheptaresco 

[1] Komatsu H et al., Anatomical Transcriptome of G Protein-Coupled Receptors Leads to the Identification of a Novel Therapeutic Candidate GPR52 for Psychiatric Disorders., PLoS One (2014), 9(2), e90134/1-e90134/16, 16 pp., https://doi.org/10.1371/journal.pone.0090134

[2] Setoh m et al., Discovery of the First Potent and Orally Available Agonist of the Orphan G-Protein-Coupled Receptor 52., J. Med. Chem. 2014, 57, 12, 5226–5237, June 2, 2014, https://doi.org/10.1021/jm5002919

[3] Komatsu, H. Novel Therapeutic GPCRs for Psychiatric Disorders, Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 14109-14121; doi: https://doi.org/10.3390/ijms160614109.

[4] Dixon L What It Will Take to Make Coordinated Specialty Care Available to Anyone Experiencing Early Schizophrenia: Getting Over the Hump. JAMA Psychiatry. 2017;74(1):7–8. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.2665

[5] Owen M et al., Schizophrenia. The Lancet. Volume 388, Issue 10039, 2–8 July 2016, Pages 86-97, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01121-6

[6] Roth RM et Al., Schizophrenia Research, Volume 98, Issues 1–3, January 2008, Pages 232-238, https://doi.org/10.1016/j.schres.2007.08.020

[7] Bleuler, M. Demential Praecox or the Group of Schizophrenias. (International Universities Press, New York, 1950).

[8] Wang P et al., Discovery of Potent and Brain-Penetrant GPR52 Agonist that Suppresses Psychostimulant Behavior, J Med Chem. 2020 Nov 25; 63(22): 13951–13972, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01498

[9] Felsing et al., Structure Activity Relationships of Novel GPR52 Agonists that Suppress Psychostimulant Behavior, The FASEB Journal Volume 35, Issue S1, https://doi.org/10.1096/fasebj.2021.35.S1.04064

[10] Press release - Sosei Heptares

[11] Newcomer, J. W. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review CNS Drugs 2005, 19 (Suppl. 1) 1– 93.

[12] Casey, D. E. Metabolic issues and cardiovascular disease in patients with psychiatric disorders Am. J. Med. 2005, 118 (Suppl. 2) 15S– 22S.

[13] Taylor, D. M. Antipsychotics and QT prolongation Acta Psychiatr. Scand. 2003, 107, 85– 957Antipsychotics and QT prolongationTaylor, D. M.Acta Psychiatrica Scandinavica (2003), 107 (2), 85-95.

[14] https://doi.org/10.1186/ISRCTN17231793

[15] https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05838625?term=ct-155&rank=4